2025诺贝尔生理学或医学奖：免疫系统的"安全卫士"是如何被发现的？

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2025诺贝尔生理学或医学奖：免疫系统的"安全卫士"是如何被发现的？

2025诺贝尔生理学或医学奖：免疫系统的"安全卫士"是如何被发现的？

2025年10月7日,诺贝尔生理学或医学奖授予了Mary E. Brunkow 、Fred Ramsdell 和Shimon Sakaguchi 三位科学家，以表彰他们在外周免疫耐受 （peripheral immune tolerance）领域的开创性发现。他们的工作揭示了免疫系统如何避免攻击我们自己的身体，并为自身免疫疾病和肿瘤免疫治疗开辟了全新的研究方向。

Ill. Niklas Elmehed © Nobel Prize OutreachIll. Niklas Elmehed © Nobel Prize Outreach

今天，我们就来聊聊这个改变了免疫学领域的重大发现。

免疫系统的两难困境

我们的免疫系统每天都在保护我们免受成千上万种病毒、细菌和其他微生物的侵袭。如果没有功能正常的免疫系统，我们将无法生存。

但这里有个问题：免疫系统是如何区分"敌人"和"自己人"的？

How T cells discover a virus. © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias KarlénHow T cells discover a virus. © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

为了识别尽可能多的病原体，我们的T细胞受体（TCR）通过基因重排可以产生超过10^15种不同的受体。这种多样性确保了我们能够识别几乎任何外来入侵者。然而，这也带来了一个代价——不可避免地会产生一些能够识别自身组织的T细胞 。

如果这些"叛徒"T细胞不受控制，就会攻击我们自己的器官，导致自身免疫疾病。那么，免疫系统是如何保持这种微妙的平衡的呢？

中枢耐受：胸腺的筛选机制

在20世纪80年代，科学家们已经知道了一种叫做中枢耐受 （central tolerance）的机制。T细胞在胸腺发育成熟时，会经历一个"考试"：那些强烈识别自身蛋白的T细胞会被删除（通过细胞凋亡），只有"合格"的T细胞才能进入外周循环。

How harmful T cells are eliminated © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias KarlénHow harmful T cells are eliminated © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

这个机制非常重要。2000年代初，科学家发现AIRE基因编码的转录因子能够在胸腺髓质上皮细胞中诱导组织特异性抗原的表达，从而实现对自身反应性T细胞的筛选。AIRE基因突变会导致一种罕见的自身免疫综合征（APS-1/APECED）。

但是，中枢耐受并不完美 。总有一些自身反应性T细胞会逃过胸腺的筛选，进入外周组织。那么，谁来管理这些"漏网之鱼"呢？

Sakaguchi的坚持：发现调节性T细胞

从质疑到突破

在20世纪70年代，曾有人提出"抑制性T细胞"（suppressor T cells）的概念，认为存在一类能够抑制免疫反应的T细胞。但由于当时的研究方法不够精确，很多结果无法重复，这个领域最终在80年代崩溃了。

然而，Shimon Sakaguchi （坂口志文）没有放弃。

1969年，Nishizuka和Sakakura发现，出生3天后切除胸腺的小鼠会自发产生多种自身免疫疾病，包括卵巢炎、胃炎和甲状腺炎。

The experiment that inspired Sakaguchi © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias KarlénThe experiment that inspired Sakaguchi © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

1982年，Sakaguchi在Nishizuka实验室工作时发现，将正常小鼠的特定免疫细胞（CD5+CD45RB^low^）转移给去胸腺小鼠，可以阻止自身免疫疾病的发生。

这提示：免疫系统中一定存在某种"安全卫士"，能够抑制其他T细胞的活性 。

1995年：关键亚群的发现

随着单克隆抗体技术的发展，Sakaguchi能够更精确地分离不同的T细胞亚群。1995年 ，他在《Journal of Immunology》上发表了一篇开创性论文，证明了：

  • CD4+CD25+ T细胞 具有免疫调节功能
  • 去除这些细胞会导致小鼠自发产生多种自身免疫疾病
  • 重新输入CD4+CD25+ T细胞可以预防疾病发生

Sakaguchi defines a new class of T cells © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias KarlénSakaguchi defines a new class of T cells © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

这些细胞被命名为调节性T细胞 （regulatory T cells, Treg细胞 ），成为外周免疫耐受的关键角色。

Brunkow和Ramsdell：破解FOXP3之谜

Scurfy小鼠的秘密

故事的另一条线索来自一种叫做"scurfy"（意为"皮屑状"）的突变小鼠。这种小鼠在1940年代的美国橡树岭国家实验室被偶然发现，当时科学家们正在研究辐射对小鼠的影响。

雄性scurfy小鼠出生后几周内就会死亡，表现出严重的全身性自身免疫症状——皮肤鳞屑、脾脏和淋巴结极度肿大、多器官炎症。遗传学分析表明，这个致死性突变位于X染色体上。

大海捞针：定位Foxp3基因

1990年代，Mary Brunkow 和Fred Ramsdell 在美国Celltech Chiroscience公司工作，致力于开发治疗自身免疫疾病的药物。他们意识到scurfy小鼠可能隐藏着重要线索。

于是，他们做了一个大胆的决定：找到scurfy小鼠的突变基因 。

Brunkow and Ramsdell find the scurfy mutation © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias KarlénBrunkow and Ramsdell find the scurfy mutation © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

在那个年代，这无异于大海捞针。小鼠X染色体有约1.7亿个碱基对，找到其中的一个突变需要极大的耐心和运气。经过多年努力，他们最终：

  1. 将候选区域缩小到约50万个碱基对
  2. 发现该区域包含20个候选基因
  3. 逐个比较健康小鼠和scurfy小鼠的基因序列
  4. 在最后一个基因中发现了2个碱基的插入突变

这个基因此前从未被描述过。因为它与一组叫做"forkhead box"（FOX）的基因家族具有同源性，Brunkow和Ramsdell将其命名为Foxp3 （Forkhead box P3）。

从小鼠到人类

更令人振奋的是，他们很快意识到，一种罕见的人类疾病——IPEX综合征 （immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked）——可能就是scurfy小鼠疾病的人类版本。

IPEX综合征的男孩会在出生后不久出现致命性自身免疫反应，累及多个内分泌器官和肠道。通过与全球儿科医生合作，2001年 ，Brunkow和Ramsdell在《Nature Genetics》上发表论文，证明：

  • 人类FOXP3基因突变导致IPEX综合征
  • IPEX患者缺乏功能性Treg细胞

拼图完成：FOXP3控制Treg细胞发育

2003年，拼图的最后一块被放上了。

Sakaguchi团队 和Ramsdell团队 几乎同时证明：FOXP3是Treg细胞发育和功能的主控基因 。

  • Foxp3特异性表达于CD4+CD25+ Treg细胞
  • 将Foxp3基因转入普通CD4+ T细胞，可以将其转化为Treg细胞
  • Foxp3缺陷小鼠缺乏Treg细胞，表现出与scurfy小鼠相同的自身免疫表型

How regulatory T cells protect us © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Illustration: Mattias KarlénHow regulatory T cells protect us © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Illustration: Mattias Karlén

至此，一个完整的故事浮出水面 ：

  1. FOXP3基因编码一个转录因子
  2. FOXP3控制Treg细胞的分化和功能
  3. Treg细胞通过多种机制抑制自身反应性T细胞
  4. 缺乏功能性FOXP3/Treg细胞会导致严重的自身免疫疾病

Treg细胞的工作原理

Treg细胞如何发挥"安全卫士"的作用呢？研究发现，它们通过多种机制抑制免疫反应：

  1. 细胞接触依赖的抑制 ：通过表面分子（如CTLA-4）直接抑制其他T细胞
  2. 分泌抑制性细胞因子 ：如IL-10、IL-35和TGF-β
  3. 竞争IL-2 ：Treg细胞高表达IL-2受体（CD25），消耗局部IL-2，"饿死"效应T细胞
  4. 调节抗原呈递细胞 ：影响树突状细胞的成熟和功能

临床应用前景

这些基础发现已经催生了令人兴奋的临床应用：

1. 自身免疫疾病治疗

  • 低剂量IL-2治疗 ：刺激内源性Treg扩增
  • 体外扩增Treg回输 ：治疗1型糖尿病、移植物抗宿主病
  • CAR-Treg细胞 ：工程化Treg靶向特定器官，防止移植排斥

2. 肿瘤免疫治疗

  • 抗CCR8抗体 ：选择性清除肿瘤浸润的Treg，增强抗肿瘤免疫
  • 目前多项临床试验正在进行中

Approaches to harness or interfere with Tregcells in the treatment of disease.© The Nobel Committee for Physiology or Medicine.Approaches to harness or interfere with Treg cells in the treatment of disease.© The Nobel Committee for Physiology or Medicine.

3. 过敏和炎症性疾病

  • 2024年的一项随机对照试验显示，IL-2受体激动剂rezpegaldesleukin治疗中重度特应性皮炎有效

目前，已有超过200项临床试验 正在评估Treg细胞相关疗法。

从Sakaguchi在上世纪80年代的坚持，到Brunkow和Ramsdell在90年代的艰苦基因定位工作，再到21世纪初FOXP3功能的阐明，这个故事展现了基础科学研究的魅力：好奇心驱动的探索、持之以恒的努力，以及不同研究团队的协同合作 。

三位科学家的发现不仅解决了免疫学中的一个基本问题——免疫系统如何避免自我攻击，更为治疗自身免疫疾病、癌症和移植排斥等临床问题开辟了新的道路。

FOXP3 Treg作用图示。Shevach & Davidson, Nat Rev Immunology 2010FOXP3 Treg作用图示。Shevach & Davidson, Nat Rev Immunology 2010

附录：Treg细胞marker基因汇总表

核心markers

Marker类型 蛋白名称 人类基因 小鼠基因 表达模式 功能/说明
核心三联 CD4 CD4 Cd4 阳性 辅助性T细胞标志

| CD25| IL2RA| Il2ra| 高表达| IL-2受体α链，Treg表面标志

| FOXP3| FOXP3| Foxp3| 阳性| 主控转录因子，最特异标志
优化标记| CD127| IL7R| Il7r| 低表达| IL-7受体，区分活化T细胞

功能性markers

蛋白名称 人类基因 小鼠基因 表达模式 功能
CTLA-4 (CD152) CTLA4 Ctla4 组成性表达 负性共刺激分子，抑制功能
GITR (CD357) TNFRSF18 Tnfrsf18 高表达 TNF受体家族，激活标志
ICOS (CD278) ICOS Icos 可变 诱导性共刺激分子
TIGIT TIGIT Tigit 高表达 抑制性受体
CD39 ENTPD1 Entpd1 活化Treg高表达 核苷酸代谢酶
CD73 NT5E Nt5e 活化Treg高表达 核苷酸代谢酶

亚群特异性markers

亚群类型 蛋白名称 人类基因 小鼠基因 表达特征 说明
胸腺来源Treg Helios IKZF2 Ikzf2 部分tTreg阳性 区分tTreg和pTreg

| Neuropilin-1| NRP1| Nrp1| tTreg高表达| 胸腺来源标志
肿瘤浸润Treg| CCR8| CCR8| Ccr8| 肿瘤Treg特异高表达| 治疗靶点

| LAG3| LAG3| Lag3| 高表达| 抑制性受体
效应性Treg| CD44| CD44| Cd44| 高表达| 活化/记忆标志

| KLRG1| KLRG1| Klrg1| 阳性| 终末分化标志
中枢记忆Treg| CCR7| CCR7| Ccr7| 阳性| 淋巴结归巢

| CD62L| SELL| Sell| 阳性| L-选择素

激活状态markers

状态 蛋白名称 人类基因 小鼠基因 FOXP3 CD25 CD45RA 其他特征
静息型Treg CD45RA PTPRC Ptprc 低表达 低表达 阳性 低抑制功能
活化型Treg - - - 高表达 高表达 阴性 CTLA4^high^ ICOS^high^

注释 ：

  • 人类基因symbol：全部大写
  • 小鼠基因symbol：首字母大写，其余小写
  • CD protein名称对应的官方基因名称已在表中标注
  • 上标符号表示：^high^（高表达）、^low^（低表达）、^+^（阳性）、^-^（阴性）

FOXP3+ treg表型标记蛋白。Shevach & Davidson, Nat Rev Immunology 2010FOXP3+ treg表型标记蛋白。Shevach & Davidson, Nat Rev Immunology 2010

参考文献

  1. Popular information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach 2025. Wed. 8 Oct 2025. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/popular-information/
  2. Advanced information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach 2025. Wed. 8 Oct 2025. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/advanced-information/
  3. Shevach, Ethan, and Todd Davidson. "Regulatory T Cells." Nature Reviews  Immunology, Macmillan Publishers, 2010, https://www.nature.com/documents/nri_posters_tregcells.pdf. Poster. Accessed 8 Oct. 2025.

回复nobel2025treg ,获取英文文献pdf以及Nature发布的treg海报～

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